Curari E Trasmissione Neuromuscolare

I bloccanti neuromuscolari

I curari sono farmaci che bloccano la trasmissione neuromuscolare; agiscono sia a livello della muscolatura scheletrica che di quella liscia. Sono somministrati durante l’anestesia per agevolare l’intubazione orotracheale, la ventilazione meccanica ed alcune tecniche chirurgiche.

Bloccano la trasmissione neuromuscolare attraverso 2 meccanismi d’azione:

• per competizione con l’acetilcolina (ACh)
• per depolarizzazione.

Classificazione dei curari

I bloccanti neuromuscolari vengono classificati utilizzando il meccanismo d’azione determinato dall’interazione dell’acetilcolina con i recettori nicotinici a livello di giunzione neuromuscolare (GNM): sono definiti depolarizzanti e non depolarizzanti.

Il tipo di blocco neuromuscolare (depolarizzante o non depolarizzante) che il farmaco genera, determina una risposta specifica a seguito della stimolazione periferica utilizzata per monitorizzare il grado e la qualità del blocco.

Bloccanti neuromuscolari depolarizzanti

L’unico bloccante neuromuscolare depolarizzante disponibile è la succinilcolina che è formata da due molecole di Acetilcolina.

La presenza dei due ammoni quaternari simula l’azione dell’acetilcolina e la sua affinità per i recettori nicotinici della GNM.
Agisce come antagonista parziale, provocando una depolarizzazione della membrana postsinaptica che si prolunga oltre quella della ACh (invece rapidamente distrutta).

La succinilcolina rimane a lungo nello spazio intersinaptico mantenendo aperti i canali e persistente la depolarizzazione della placca NM. I canali del sodio restano inattivi non consentendo lo sviluppo del potenziale d’azione della fibra muscolare.

L'unico bloccante neuromuscolare depolarizzante disponibile è la #succinilcolina che è formata da due molecole di #Acetilcolina | #ECM Share on X

L’interruzione dell’azione di blocco avviene per eliminazione della succinilcolina dal plasma ad opera delle pseudocolinesterasi, ridotte in caso di insufficienza epatica o in presenza di difetto congenito da varianti genetiche. La riduzione al di sotto del 20% può determinare allungamento del blocco neuromuscolare.

L’uso della succinilcolina, esteso fino all’inizio del terzo millennio, è ora in calo vista la presenza di bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti ad azione rapida e dotati di antagonista specifico. Anche la presenza di importanti effetti collaterali, ne limita ulteriormente l’uso.

Esistono inoltre condizioni che controindicano assolutamente l’uso di succinilcolina:

• • • ipertermia maligna,
    • malattie neuromuscolari,
    • ustioni,
    • condizioni in cui sia presente iperKaliemia,
    • deficit congeniti di ACE.

Bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti (BNND)

I BNND agiscono come antagonisti competitivi a livello del recettore nicotinico postsinaptico della ACh: competono con la ACh per il sito di legame a livello del recettore e legandosi prevengono il legame della ACh al recettore e l’insorgenza del potenziale d’azione.

Il blocco di un singolo recettore su una subunità alfa da parte della molecola bloccante è sufficiente per impedire la apertura del canale ionico anche in presenza di acetilcolina sulla seconda subunità. L’entità della paralisi sarà legata al numero di recettori bloccati.

La classificazione dei BNND è basata sia su caratteristiche chimiche (steroidi vs benzil iso chinolinici) che sulla durata dell’azione di blocco della trasmissione neuromuscolare (breve, 10–20 min; intermedia 20–50 min; lunga > 50 minuti.

Il blocco di un singolo recettore su una subunità alfa da parte della molecola bloccante è sufficiente per impedire la apertura del canale ionico anche in presenza di acetilcolina sulla seconda subunità | #ECM #Anestesia Share on X

Le caratteristiche comuni di queste classi di molecole sono la ridotta liposolubilità e la elevata idrosolubilità. Quest’ultima caratteristica consente l’eliminazione attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.

Dei bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti steroidei sono oggi disponibili in Italia vecuronio e rocuronio, entrambi ad azione intermedia.

Prospettive future

Alle nuove molecole finalizzate al blocco neuromuscolare è richiesta adeguata potenza per permettere dosaggi clinicamente ragionevoli, rapido inizio di azione (ma questo potrebbe competere con la potenza), rapida clearance e metabolismo.

Alle nuove molecole finalizzate al blocco neuromuscolare è richiesta adeguata potenza per permettere dosaggi clinicamente ragionevoli, rapida azione, rapida clearance e metabolismo | #curari #Anestesia #ECM #FAD Share on X

Viene richiesto infine stabilità cardiocircolatoria e assenza di effetti a carico delle vie aeree.
I fumarati costituiscono la nuove classe di BNM che potrebbero rispondere nel medio termine a queste richieste. Tra questi ricordiamo il Gantacurium (GAN) e il CW002 (diesteri isochinolinici).

Il GAN è un bloccante neuromuscolare della classe dei fumarati ad azione ultrabreve, a rapido onset e a potenza intermedia. Il suo meccanismo di inattivazione è innovativo ed avviene per idrolisi accelerata per reazione con L Cisteina ed avviene in 2–3 minuti.

L’ingresso sul mercato di questo farmaco è stato ostacolato dalla complessità della produzione.

Siamo quindi ancora alla ricerca di una molecola ad azione ultrabreve, con favorevole profilo dinamico e cinetico che, senza gli effetti collaterali, crei le condizioni offerte dalla succinilcolina, che sebbene nata nel 1952, costituisce tuttora il termine di confronto per queste caratteristiche.

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Articolo tratto dalla lezione del Percorso Formativo ATI14 del Dr. Andrea De Gasperi: “I bloccanti la trasmissione neuromusolare “curari”: revisione e messa a punto sui farmaci” (ANNO 2018)

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